尽管最近的抗体药临床试验结果为淀粉样沉积造成阿尔茨海默病提供了重要的支持证据，而该策略对认知功能的改善效果有限，并存在较为严重的副作用，并不是治疗该病的最佳方案。因此，探究淀粉样沉积损害神经系统功能的机制，将有助于寻找更为有效的治疗靶点。袁鹏团队与美国耶鲁大学医学院团队合作研究，利用活体钙成像、电压成像及基因编辑等技术，发现了淀粉样沉积周围的轴突球状体病变结构严重影响了轴突对于神经信号的传导。它们就像电流阱一般阻碍神经信号传导，严重影响神经网络功能，球状体越大传导受损越严重。通过对病人大脑的定量分析，作者发现与轻度认知障碍患者相比，中度至重度AD患者中的轴突球状体的数量更多，尺寸也更大。这些发现提示了轴突球状体的数量和大小可能是决定AD患者神经回路受损程度和认知缺陷的重要因素。随后作者找到神经元溶酶体蛋白PLD3作为调控此病变的分子靶点，能逆转球体状病变和神经传导异常。通过降低PLD3水平改善轴突球状体病理后，接受治疗的小鼠逆转了神经回路的异常，神经网络功能与野生型小鼠相近。本研究指出了阿尔茨海默病治疗中一类不依赖淀粉样蛋白清除的潜在新策略（Nature, 2022, 612: 328-337）。